《长安十二时辰》的演员阵容很强大，易烊千玺饰演李泌，雷佳音饰演张小敬，周一围饰演龙波，芦芳生饰演姚汝能，韩童生饰演贺知章，除此之外还有杰曼·翰苏、徐璐、热依扎、王鹤润、李媛、余皑磊、蔡鹭、赵魏等人的加盟，每一位演技都不一般。
《长安十二时辰》是双男主的设定，李泌和张小敬都是男主，在这部剧之前，易烊千玺也拍过好几部古装剧，比如《诛仙青云志》里的狐仙小七，还有《思美人》里的少年屈原，都给观众留下了深刻的印象。
雷佳音也是很有实力的演员，不过他大部分都是拍现代剧，类似于《我的前半生》那种都市剧，这一次他在《长安十二时辰》中的形象有些颠覆，很不一样。
《长安十二时辰》中有不少大家熟悉的女演员，首先就是徐璐，在里面饰演古代四大美女之一杨玉环，她的造型很符合但是年代的风格。热依扎饰演的檀琪，机敏过人，从她的剧照来看，还是很英姿飒爽的。王鹤润，饰演闻染，香铺老板的女儿，心思细腻，沉稳，在剧中很小女生。