吕不韦自杀是因为害怕嬴政报复他。《大秦赋》电视剧中，嬴政知道了嫪毐和赵姬的事情，嫪毐深知自己不可能再继续享受荣华富贵，他和他的家人都会为此丧命，因此，就不顾一切地举旗叛乱。嬴政在平定叛乱之后将嫪毐处死，此时的吕不韦已经是57岁的高龄了，他怕自己遭受嬴政的报复，所以就自尽了。
吕不韦曾经是权倾一时的相国，而且还是当朝秦王嬴政的仲父，他应该在嬴政成年之后就将权力交到嬴政的手里。但是已经享受到权势好处的吕不韦，却迟迟不肯将手里的政权还给嬴政。此时的嬴政已经不再是做事鲁莽、受人摆布的青涩少年了。
嬴政经过不懈的努力，终于走上了亲政的道路。在嬴政举行亲政大典的同时，嫪毐却带兵叛乱。在平定嫪毐叛乱的过程中，吕不韦也起到了至关重要的作用。最终嫪毐被下令车裂处死，他与太后的两个儿子也被嬴政从城墙上摔死。掌握政权后的嬴政并不想杀死吕不韦，只是让他回到了河南。
但是吕不韦却舍不得曾经掌控的权力，又暗中积聚力量，想要蓄势待发。嬴政念在他曾经帮助过自己的父皇和自己，并没有对他赶尽杀绝，只是命他一家人前往巴蜀一地。吕不韦怕自己受到嬴政的报复，并且也看不到任何的希望，就选择了服毒自尽。