《长安十二时辰》中人物众多，最主要的是李泌和张小敬。易烊千玺饰演的李泌是唐朝传奇名相，为了保住长安城，他不得不和张小敬这样的市井之徒联手，铲除奸佞，保住长安的黎明百姓和大唐的江山社稷。
雷佳音饰演的张小敬，是一个个为国立下汗马功劳，但是却沦为阶下囚的能人，人人都知道他对君王充满怨气，所以没有真的信任他，但是他对长安百姓的保护是发自真心的，这也是为什么他会和李泌联手的原因。
芦芳生饰演的姚汝能这个角色也非常重要，作为唐朝有名的官员，他留给后世的最出名的一本书是《安禄山事迹》，而姚汝能在拯救长安的“十二个时辰”中发挥了重要作用。
周一围饰演的龙波，看似是一位普通的异域教徒，但其实暗藏心机。韩童生饰演的贺知章，是一个为朝堂殚精竭虑的八十岁老人，表面上畏手畏脚，可实际上则是深谋远虑。
不得不提的是徐璐，这一次她饰演的是杨贵妃，在白居易笔下“回眸一笑百媚生，六宫粉黛无颜色”的杨玉环，到了剧中却成了一个妆容老气的贵妇。闻染这个角色由王鹤润饰演，是一个非常重要的人物，他是第八军团唯一的骨血，也是张小敬拼死要保护的人。